Medicaments contra el càncer Acalabrutinib: tractament per a CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw produeix pols de cannabidiol (CBD) i oli essencial de cànem a granel.

Medicaments contra el càncer Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Acalabrutinib Ressenyes
  3. Tractament amb acalabrutinib (utilitzat per a)
  4. Mecanisme d’acció d’Acalabrutinib
  5. Quins són els possibles efectes secundaris de l'Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Investigació: Acalabrutinib sobre el tractament de la leucèmia limfocítica crònica (LLC)

 

Acalabrutinib Backgroud

Fins ara, l’acalabrutinib s’ha utilitzat en assajos que estudien el tractament de B-All, mielofibrosi, càncer d’ovari, mieloma múltiple i limfoma de Hodgkin, entre d’altres.

Al 31 d’octubre de 2017, la FDA va aprovar la Calquència administrada per via oral (acalabrutinib) d’Astra Zeneca. Aquest inhibidor de la tirosina cinasa (BTK) de Bruton indicat per al tractament de la leucèmia limfocítica crònica, el limfoma limfocític petit i en pacients adults amb limfoma de cèl·lules del mantell (MCL) que ja han rebut almenys una teràpia prèvia.

També conegut com ACP-196, l'acalabrutinib també es considera un inhibidor de la BTK de segona generació perquè va ser dissenyat racionalment per ser més potent i selectiu que l'ibutinib, teòricament s'espera que demostri menys efectes adversos a causa dels efectes de l'espectador minimitzats en objectius diferents del BTK.

No obstant això, l'acalabrutinib es va aprovar segons la via d'aprovació accelerada de la FDA, que es basa en la taxa de resposta global i facilita l'aprovació anterior de medicaments que tracten afeccions greus o que satisfan una necessitat mèdica no satisfeta en funció d'un punt final substitutori. L’aprovació continuada de la indicació acceptada actualment per acalabrutinib pot ser posteriorment dependent de la verificació i descripció contínues del benefici clínic en assaigs confimatoris.

A més, la FDA va atorgar a aquest medicament les revisions de prioritat i les designacions de teràpia avançada. També va rebre la designació de medicament orfe, que proporciona incentius per ajudar i fomentar el desenvolupament de medicaments per a malalties rares. En aquest moment, més de 35 assajos clínics en 40 països amb més de 2500 pacients estan en marxa o s’han completat pel que fa a més investigació per comprendre millor i ampliar els usos terapèutics de l’acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib opinions

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), que es comercialitza amb el nom comercial de Calquence® als EUA i al Canadà, és un inhibidor de molècules petites de segona generació de la tirosina cinasa (BTK) de Bruton. Després de l’administració oral, l’acalabrutinib s’uneix a la inhibició irreversible de l’activitat de BTK que impedeix l’activació de les cèl·lules B i la senyalització mediada per les cèl·lules B. Aquesta acció condueix a una inhibició del creixement de cèl·lules B malignes que sobreexpressen BTK. El BTK és necessari per a la senyalització de cèl·lules B, té un paper clau en la maduració de les cèl·lules B i està sobreexpressat en una sèrie de tumors malignes de les cèl·lules B, incloses les CLL / SLL. L’expressió de BTK a les cèl·lules tumorals s’associa amb un augment de la proliferació i la supervivència. Com a inhibidor de BTK de segona generació, l'acalabrutinib va ​​ser dissenyat per maximitzar l'efecte sobre BTK i minimitzar l'activitat fora de l'objectiu sobre TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (receptor de factor de creixement epidèrmic) i ITK (interleucina-2-inducible T- cinasa cel·lular). L’inhibidor de BTK de primera generació, l’ibrutinib (Imbruvica), no té aquesta especificitat, cosa que provoca una incidència més gran d’efectes adversos. A més de CLL / SLL, l'acalabrutinib està aprovat per al limfoma de cèl·lules del mantell (MCL). Les directrius de la Xarxa de centres nacionals de càncer (NCCN) enumeren l’acalabrutinib amb o sense obinituzumab com a teràpia de primera línia per a LLC / SLL, així com apropiat per al seu ús en LLC recaigudes o refractàries (R / R).

 

Acalabrutinib Tractament (utilitzat per a)

L’acalabrutinib s’utilitza per tractar persones amb limfoma de cèl·lules del mantell (MCL; càncer de creixement ràpid que comença a les cèl·lules del sistema immunitari) que ja han estat tractades amb almenys un altre medicament de quimioteràpia.

Acalabrutinib s'utilitza sol o amb obinutuzumab (Gazyva) per tractar leucèmia limfocítica crònica (CLL; un tipus de càncer que comença als glòbuls blancs) i un limfoma limfocític petit (SLL: un tipus de càncer que comença als glòbuls blancs de la sang).

L’acalabrutinib pertany a una classe de medicaments anomenats inhibidors de la quinasa. Funciona bloquejant l'acció de la proteïna anormal que indica que les cèl·lules cancerígenes es multipliquen. Això ajuda a aturar la propagació de les cèl·lules cancerígenes.

 

Acalabrutinib Mecanisme Of Acció

El limfoma de cèl·lules del mantell (MCL) és un tipus de limfoma no Hodgkin (LNH) de cèl·lules B amb un pronòstic deficient, però rar i agressiu. Posteriorment, la recaiguda és freqüent en pacients amb MCL i, en última instància, representa la progressió de la malaltia.

El limfoma es produeix quan els limfòcits del sistema immunitari creixen i es multipliquen de manera incontrolada. Aquests limfòcits cancerosos poden viatjar a moltes parts del cos, inclosos els ganglis limfàtics, la melsa, la medul·la òssia, la sang i altres òrgans on es poden multiplicar i formar una massa anomenada tumor. Un dels principals tipus de limfòcits que es poden convertir en limfomes cancerosos són els limfòcits B (cèl·lules B) del cos.

La tirosina cinasa Bruton (BTK) és una molècula de senyalització de les vies del receptor de l'antigen de les cèl·lules B i del receptor de citoquines. Aquesta senyalització BTK provoca l’activació de vies necessàries per a la proliferació, el tràfic, la quimiotaxi i l’adhesió de les cèl·lules B.

L’acalabrutinib és un inhibidor de molècules petites de BTK. Tant l'acalabrutinib com el seu metabolit actiu, ACP-5862, actuen formant un enllaç covalent amb un residu de cisteïna (Cys481) al lloc actiu de BTK, que condueix a la inhibició de l'activitat enzimàtica de BTK. Com a resultat, l'acalabrutinib inhibeix l'activació mediada per BTK proteïnes de senyalització CD86 i CD69, que inhibeixen la proliferació i la supervivència malignes de cèl·lules B.

Mentre que l’ibrutinib normalment es reconeix com el primer inhibidor de BTK de classe, l’acalabrutinib es considera un inhibidor de BTK de segona generació, principalment perquè demostra una alta selectivitat i inhibició de l’activitat objectiva de BTK, mentre que té un IC50 molt més gran o d’altra banda pràcticament no inhibeix el activitats quinases de ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC i YES1.

En efecte, l'acalabrutinib va ​​ser dissenyat racionalment per ser més potent i selectiu que l'ibutinib, tot i que va demostrar menys efectes adversos, en teoria, a causa dels efectes objectius minimitzats del medicament.

AASraw és el fabricant professional d'Acalabrutinib.

Feu clic aquí per obtenir informació sobre el pressupost: Nosaltres els Contactes

 

Quins són els possibles efectes secundaris de l'Acalabrutinib?

L’acalabrutinib pot causar efectes secundaris greus, inclosos:

Es poden produir infeccions greus durant el tractament amb Acalabrutinib i poden provocar la mort. El vostre proveïdor d’atenció mèdica pot prescriure determinats medicaments si teniu un major risc de patir infeccions. Informeu immediatament al vostre metge si teniu algun signe o símptoma d’una infecció, inclosa febre, calfreds o símptomes gripals.

Els problemes d’hemorràgia (hemorràgia) es poden produir durant el tractament amb acalabrutinib i poden ser greus i poden provocar la mort. El risc de sagnat pot augmentar si també està prenent un medicament anticoagulant. Informeu al vostre metge si teniu algun símptoma o símptoma de sagnat, inclosa sang a les femtes o femtes negres (sembla al quitrà), orina rosada o marró, sagnat inesperat o sagnat greu o que no pugueu controlar, vomitar sang o vomitar es veu com a fons de cafè, tos de sang o coàguls de sang, marejos, debilitat, confusió, canvis en la parla, mal de cap que dura molt de temps, o contusions o marques vermelles o morades de la pell

Disminució del recompte de cèl·lules sanguínies. La disminució del recompte sanguini (glòbuls blancs, plaquetes i glòbuls vermells) és freqüent amb Acalabrutinib, però també pot ser greu. El vostre metge ha de fer anàlisis de sang per comprovar regularment el recompte de sang durant el tractament amb Acalabrutinib.

Segon càncer primari. S'han produït nous càncers en persones durant el tractament amb Acalabrutinib, inclosos els càncers de la pell o d'altres òrgans. El vostre metge us revisarà si hi ha càncer de pell durant el tractament amb Acalabrutinib. Utilitzeu protecció solar quan esteu fora de la llum solar.

Hi ha problemes de ritme cardíac (fibril·lació auricular i flutter auricular) en persones tractades amb Acalabrutinib. Informeu al vostre metge si teniu algun dels signes o símptomes següents: batecs del cor ràpids o irregulars, marejos, desmais, molèsties toràciques o dificultat per respirar

Els efectes secundaris més freqüents de l'acalabrutinib inclouen mal de cap, diarrea, dolor muscular i articular, infecció de les vies respiratòries superiors i hematomes.

Aquests no són tots els possibles efectes secundaris d'Acalabrutinib. Truqueu al vostre metge per obtenir consell mèdic sobre efectes secundaris. Podeu informar d’efectes secundaris a la FDA a l’1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK té un paper clau en la via de senyalització del receptor de les cèl·lules B; l'acalabrutinib s'uneix de manera irreversible a BTK i inhibeix la seva activitat. El fàrmac es va dissenyar com un inhibidor de BTK potencialment més selectiu, en un intent de mitigar algunes de les toxicitats limitadores del tractament que sovint s’observen amb ibrutinib. Segons el doctor Brown, "l'acalabrutinib és l'inhibidor de BTK d'elecció per a persones amb comorbiditats, especialment problemes cardíacs".

Les dades d’eficàcia semblen entre l’acalabrutinib i l’ibutinib, tot i que el seguiment és més llarg amb l’ibutinib, va continuar el doctor Brown. Per tant, la diferència clau entre els medicaments rau en els seus perfils d’efectes secundaris. Ibrutinib tendeix a ser més mal tolerat en pacients grans i s’associa amb taxes elevades de fibril·lació auricular i hipertensió. "L'acalabrutinib és molt millor tolerat [que l'ibutinib], de manera que el faig servir de manera preferent, sobretot en els meus pacients grans", va dir.

L’aprovació del medicament en CLL, concedida el novembre de 2019, es va basar en dades de seguretat i eficàcia de les anàlisis provisionals de l’assaig ELEVATE-TN de pacients amb CLL no tractada prèviament i de l’assaig ASCEND de pacients amb CLL recaiguda o refractària. En ambdós assaigs, acalabrutinib va demostrar una supervivència superior sense progressió en comparació amb la teràpia estàndard i un perfil de tolerabilitat favorable. En l’assaig ELEVATE-TN, específicament, l’acalabrutinib combinat amb l’obinutuzumab i com a monoteràpia va reduir el risc de progressió o mort de la malaltia en un 90% i un 80%, respectivament.

"La tolerabilitat continua sent un problema en el panorama actual del tractament de la LLC, que pot requerir una teràpia contínua durant molts anys", va afirmar Jeff Sharman, MD, director de recerca de Willamette Valley Càncer Institute, director mèdic d’investigacions hematològiques de la xarxa oncològica dels EUA i autor principal de l’assaig ELEVATE-TN, en un comunicat de premsa. "En els assaigs ELEVATE-TN i ASCEND que comparaven [acalabrutinib] amb règims de tractament d'ús habitual, [acalabrutinib] va demostrar una millora clínicament significativa en la supervivència lliure de progressió en pacients en diversos entorns, mantenint la seva tolerabilitat i perfil de seguretat favorables".

 

Recerca: Acalabrutinib En tractar Leucèmia limfocítica crònica (CLL)  

(1) Leucèmia limfocítica crònica (CLL)

Leucèmia limfocítica crònica (CLL), la leucèmia adulta més freqüent, és una neoplàsia clonal composta per cèl·lules B petites madures monomòrfiques que coexpressen CD5 i CD23. El panorama del tractament de la LLC ha canviat dràsticament en els darrers anys. Els fàrmacs dirigits a proteïnes de la via del receptor de l’antigen de les cèl·lules B (BCR), com l’ibutinib, han demostrat una millora de la supervivència lliure de progressió i global, inclòs en pacients amb malaltia d’alt risc. Tot i que aquests fàrmacs han revolucionat el paradigma del tractament en pacients amb LLC, l’exposició i la intensitat del tractament amb ibrutinib es poden limitar a causa del perfil d’efectes secundaris i de les toxicitats relacionades amb el tractament. L’acalabrutinib, un inhibidor més selectiu de la tirosina cinasa (BTK) de Bruton, de segona generació, es va desenvolupar per maximitzar l’eficàcia i minimitzar els esdeveniments adversos associats a ibrutinib que es suposava secundaris als efectes fora del blanc de l’ibutinib. Aquesta revisió resumirà el desenvolupament, l’avaluació preclínica i els assaigs clínics clau que han demostrat el perfil d’eficàcia i toxicitat de l’acalabrutinib a la LLC.

 

(2) Estudis preclínics d'Acalabrutinib en LLC

Diversos estudis preclínics van demostrar l'eficàcia de l'acalabrutinib en la inhibició de BTK. Quan es va provar amb sang sencera humana, l'acalabrutinib tenia una inhibició equipotent del BTK en comparació amb l'ibutinib. Es va trobar que l’ibrutinib causava un augment de l’apoptosi de les cèl·lules CLL en comparació amb l’acalabrutinib, cosa que es podria explicar pels efectes fora de l’objectiu de l’ibutinib. L’acalabrutinib va ​​tenir menys efectes sobre les cèl·lules T sanes probablement a causa de la seva selectivitat en comparació amb l’ibutinib.

Els efectes antitumorals de l'acalabrutinib es van avaluar en dos models de CLL murina: un model de transferència adoptiva TCL1 i un model de CLL humà xenotrapert. Es va demostrar que l'acalabrutinib inhibia la senyalització BCR i el tractament amb acalabrutinib es va associar amb un augment significatiu de la supervivència en comparació amb els ratolins no tractats (mitjana de 81 dies contra 59 dies, p = 0.02). L’acalabrutinib també va provocar una reducció significativa de les cèl·lules proliferants i una càrrega tumoral total a la melsa.

També s’ha avaluat la interacció d’Acalabrutinib amb anticossos monoclonals anti-CD20. Ibrutinib pot interferir amb diversos dels mecanismes d’acció dels anticossos anti-CD20 que inhibeixen específicament la citotoxicitat i la fagocitosi cel·lulars que depenen d’anticossos, que poden disminuir el seu efecte antitumoral. i va trobar que no va interferir amb aquests processos, probablement a causa dels mínims efectes fora de l'objectiu de l'acalabrutinib. Tot i que la combinació d'acalabrutinib amb un anticòs monoclonal anti-CD20 no s'ha estudiat en un model in vivo, diverses fases 2 i fase Hi ha 3 estudis en curs o completats que demostren l'eficàcia de l'acalabrutinib en combinació amb un anticòs monoclonal anti-CD20.

S’han estudiat altres combinacions d’acalabrutinib tant en models in vitro com in vivo. L’acalabrutinib es va combinar amb un inhibidor de PI3Kdelta (ACP-319) en un model de CLL murí i va demostrar una major reducció de la proliferació tumoral, la senyalització NF-KB i l’expressió de BCL-xL i MCL-1 en comparació amb la monoteràpia. Mostres de sang obtingudes de pacients amb CLL no s’han inscrit en un assaig clínic es van tractar amb acalabrutinib i venetoclax. Es va demostrar que aquesta combinació va augmentar l’apoptosi en comparació amb qualsevol dels dos medicaments sols, cosa que suggereix una relació sinèrgica similar a la que es va observar amb ibrutinib i venetoclax. Un experiment in vivo posterior va demostrar una supervivència perllongada en ratolins tractats amb acalabrutinib i venetoclax en comparació amb qualsevol dels dos medicaments.

 

(3) Conclusions

En síntesi, els estudis descrits demostren que l'acalabrutinib té una eficàcia significativa en el tractament de la LLC, tant en tractament no refractari com en refractari. No està clar si l'eficàcia és equivalent o superior a l'ibutinib i s'estan realitzant estudis per intentar comparar aquests agents. Tot i que les toxicitats clàssiques associades a BTK, com hemorràgies o esdeveniments de fibril·lació auricular, són esdeveniments relativament poc freqüents, acalabrutinib té un perfil AE únic, especialment el mal de cap, que requereix un seguiment acurat i experiència en la gestió. Les dades d’estudis en curs que avaluen les combinacions amb acalabrutinib ajudaran a definir encara més el seu paper en la gestió de la LLC. Finalment, amb l’aprovació de la FDA, l’experiència del món real amb acalabrutinib ajudarà a definir encara més el perfil de toxicitat.

AASraw és el fabricant professional d'Acalabrutinib.

Feu clic aquí per obtenir informació sobre el pressupost: Nosaltres els Contactes

 

Referència

[1] Administració d'aliments i medicaments dels EUA. Projecte Orbis: la FDA aprova acalabrutinib per a CLL i SLL. Disponible a https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Consultat el 29 d'abril de 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Estudi de fase 3 d’acalabrutinib combinat amb obinutuzumab o sol vs obinutuzumab més clorambucil en pacients amb leucèmia limfocítica crònica ingènua al tractament. Sang 2019; 134 (supl. 1): 31.

[3] Nota de premsa AstraZeneca. Calquència aprovada als EUA per a pacients adults amb leucèmia limfocítica crònica. Disponible a https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Consultat el 29 d'abril de 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab més clorambucil en pacients amb LLC i afeccions coexistents. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Un estudi aleatoritzat de fase 2 que compara l'acalabrutinib amb o sense obinutuzumab en el tractament de pacients amb risc elevat en fase inicial amb leucèmia limfocítica crònica (CLL) o limfoma limfocític petit (SLL). Sang. 2019; 134 (Suplement_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Avaluació farmacodinàmica d’acalabrutinib en pacients recidivats / refractaris i no tractats amb leucèmia limfocítica crònica (LLC) en la fase 1/2 de l’estudi ACE-CL-001. Sang. 2017; 130 (Suplement 1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab en leucèmia limfoide crònica tractada prèviament. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. La funció de tirosina cinasa (BTK) de Bruton és important per al desenvolupament i expansió de la leucèmia limfocítica crònica (CLL). Sang. 2014; 123 (8): 1207-1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Leucèmia limfocítica crònica. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804-815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Eficàcia sostinguda i seguiment clínic detallat del tractament de primera línia amb ibrutinib en pacients grans amb leucèmia limfocítica crònica: resultats de fase 3 ampliada de RESONATE-2. Hematològica. 2018; 103 (9): 1502-1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. L’inhibidor ACP-196 de la tirosina quinasa Bruton (BTK) demostra activitat clínica en dos models de ratolí de leucèmia limfocítica crònica. Sang. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

1 gustos
2034 Vistes

també et pot agradar

Els comentaris estan tancats.