Què és l'Alzheimer i els Geroprotectors (PNB)?

L'Alzheimer és la causa més comuna de demència, és un tipus de demència que causa problemes de memòria, pensament i comportament. Els símptomes solen desenvolupar-se lentament i empitjorar amb el temps, fent-se prou greu per interferir amb les tasques diàries.Malaltia d'Alzheimer representa 60 per cent a 80 per cent de casos de demència. I la vellesa és el major factor de risc de moltes malalties, inclosa la malaltia d'Alzheimer (AD) i el càncer.

Geroprotectors, és un tractament senoterapèut que pretén afectar la causa de l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat i, per tant, prolongar la vida útil dels animals. La investigació de New Salk ha identificat una subclasse única d'aquests compostos, els protocols geroneuro (GNP) anomenats, que són candidats a fàrmacs d'AD i que retarden el procés d'envelliment en ratolins.

Els candidats a drogues d'Alzheimer (AD drug) J147 CMS121 CAD31

Causa de la malaltia d'Alzheimer

Els investigadors creuen que no hi ha una causa única de malaltia d'Alzheimer. Com es produeix la malaltia d'Alzheimer? La malaltia probablement es desenvolupa a partir de múltiples factors, com ara la genètica, l'estil de vida i el medi ambient. Els científics han identificat factors que augmenten el risc d'Alzheimer. Tot i que alguns factors de risc (edat, història familiar i herència) no es poden canviar, les proves emergents suggereixen que hi pot haver altres factors que puguem influir.

-Age

El factor de risc més conegut per a l'Alzheimer és augmentar l'edat, però l'Alzheimer no és una part normal de l'envelliment. Tot i que l'edat augmenta el risc, no és una causa directa d'Alzheimer.

La majoria de les persones amb aquesta malaltia són 65 i majors. Després de l'edat 65, el risc d'Alzheimer es duplica cada cinc anys. Després de l'edat 85, el risc arriba gairebé un terç.

-Història familiar

Un altre factor fort de risc és la història familiar. Els que tenen un pare, un germà o una germana amb Alzheimer són més propensos a desenvolupar la malaltia. El risc augmenta si més d'un familiar té la malaltia.

-Genètica (herència)

Els científics saben que els gens estan implicats en l'Alzheimer. Dues categories de gens influeixen en si una persona desenvolupa una malaltia: els gens de risc i els gens deterministes.

-Ferida al cap

Hi ha un vincle entre la lesió del cap i el risc futur de la demència. Protegeix el teu cervell abocant el cinturó de seguretat, portant el teu casc quan participes en esports i "prova de caure" a casa teva.

- Connexió de capçal

Algunes de les evidències més fortes vinculen la salut del cervell a la salut del cor. Aquesta connexió té sentit, perquè el cervell es nodreix d'una de les xarxes més velles de vasos sanguinis del cos, i el cor s'encarrega de bombar la sang a través d'aquests vasos sanguinis cap al cervell.

Els candidats a les drogues d'Alzheimer (AD drug): J147, CMS121, CAD31

Avui dia, l'Alzheimer està a l'avantguarda de la investigació biomèdica. Els investigadors estan treballant per descobrir la major part possible de la malaltia d'Alzheimer i altres demències. Alguns dels avenços més notables han donat a conèixer com l'Alzheimer afecta el cervell. L'esperança és que aquesta millor comprensió conduirà a nous tractaments. Actualment, molts enfocaments potencials s'estan investigant arreu del món.

La droga per baixar 2,4-Dinitrofenol (DNP) beneficia en el culturisme

El Laboratori de Neurobiologia Cel·lular de Salk va començar amb dos productes químics que es troben en plantes que han demostrat propietats medicinals: el fisetin, un producte natural derivat de fruites i verdures, i la curcumina, a partir de la cúrcuma d'espècies curri. A partir d'aquests, l'equip va sintetitzar tres Medicament per AD candidats basats en la seva capacitat de protegir les neurones de les múltiples toxicitats associades amb l'envelliment del cervell. El laboratori va mostrar que aquests tres candidats sintètics (coneguts com CMS121, CAD31 i J147), així com el fisetin i la curcumina, van reduir els marcadors moleculars de l'envelliment, així com la demència, i van allargar la vida mitjana dels ratolins o les mosques.

És important destacar que el grup va demostrar que els camins moleculars implicats per aquests candidats a fàrmacs AD són els mateixos que dos altres compostos sintètics ben investigats que es coneixen per estendre la vida útil de molts animals. Per aquest motiu, i segons els resultats dels seus estudis previs, l'equip diu fisetin, curcumin i els tres candidats a medicaments AD tots compleixen la definició de ser geroneuroprotectors.

Altres estudis en el laboratori estan determinant si aquests compostos tenen efectes sobre els òrgans fora del cervell. "Si aquests medicaments tenen beneficis per a altres sistemes corporals, com ara mantenir la funció renal i la salut muscular en general, es podrien utilitzar de manera addicional per tractar o prevenir les malalties de l'envelliment", diu Schubert.

- Candidats a les drogues d'Alzheimer (AD drug): J147

La curcumina, l'ingredient principal de la cúrcuma d'espècies indi curri, és un compost multitarget que redueix la inflamació, la producció de ROS, la toxicitat amiloide i l'excitotoxicitat, i és molt eficaç en els models d'AD de rosegadors. Tanmateix, la curcumina té una activitat neurotròfica molt baixa, una biodisponibilitat deficient i una poca penetració cerebral. Per millorar l'activitat neurotròfica i l'estabilitat metabòlica de la curcumina, es va utilitzar la química iterativa dirigida per SAR per millorar les propietats farmacològiques, alhora que augmentava la seva potència i aspectes de les seves activitats biològiques. Inicialment, el sistema de diccina altament làbil de la curcumina va ser modificat a un pirazol per fabricar CNB-001, amb una estabilitat millorada i una activitat neuroprotectora sobre la curcumina. L'exploració sistemàtica de grups en tres anells fenil de CNB-001 va revelar que els grups hidroxil no són necessaris per a l'activitat en els set assaigs de detecció. L'addició de dos grups metils al anell de fenil adjunt de pirazol va portar a CNB-023 amb una potència millorada sobre CNB-001. No obstant això, CNB-023 és altament lipofílic (cLogP = 7.66), i els compostos amb alta lipofilicitat tenen múltiples responsabilitats. Per reduir la lipofilicitat i identificar els requisits estructurals mínims per a l'activitat, es va eliminar un dels dos grups de cinamilo i una optimització addicional va conduir a una molècula petita extremadament potent J147. J147 és 5-10 vegades més potent en tots els assajos de cribratge com CNB-001, mentre que la curcumina té poca o cap activitat en cap assaig. J147 no només és altament potent, sinó que també té bones propietats fisicoquímiques (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) s'ha estudiat extensivament en models d'edat avançada i AD, on presenta una excel·lent eficàcia terapèutica.

Els candidats a drogues d'Alzheimer (AD drug) J147 CMS121 CAD31

Algú preocupa que J147 es pugui degradar a amines aromàtiques / hidrazines potencialment cancerígenes. Per explorar aquesta possibilitat, l'estabilitat metabòlica de J147 es va estudiar en microsomes, en plasma de ratolí i en viu. Es va demostrar que J147 (1146963-51-0) no es degrada a amines aromàtiques o hidrazines, que el bastit és excepcionalment estable i que es modifica a dos o tres metabòlits oxidatius en microsomes de fetge humà, de ratolí, de mico i de gos. Per examinar la seguretat d'aquests metabòlits, hem sintetitzat els tres metabòlits microsomals del fetge humà i els hem analitzat per a l'activitat biològica en els assaigs de neuroprotecció. Cap d'aquests metabòlits és tòxic, i molts dels metabòlits tenen activitats biològiques similars a les de J147.

- Candidats a les drogues d'Alzheimer (AD drug): CMS121

CMS121 és la derivada de fisetin. En els últims anys, hem demostrat que el fisetin de flavonoides és una molècula activament, neuroprotectora i cognitiva en diversos models animals de trastorns del SNC. La fisetin té una activitat antioxidant directa i pot mantenir els nivells intracel·lulars de GSH sota estrès. A més, el fisetin té activitat neurotròfica i antiinflamatòria. Aquesta àmplia gamma d'accions suggereix que el fisioterapeuta té la capacitat de reduir la pèrdua de la funció neurològica associada a múltiples trastorns. No obstant això, els seus EC50 relativament alts en assaigs basats en cel·les (2-5 μM), baixa lipofilicitat (cLogP 1.24), alta tPSA (107), i una biodisponibilitat pobra tenen un fideïcomís limitat per a un major desenvolupament com a candidat a medicaments.

Els candidats a drogues d'Alzheimer (AD drug) J147 CMS121 CAD31

El repte era millorar la potència del fisetin en múltiples vies neuroprotectoras alhora que alterava les seves propietats fisicoquímiques per ser més coherents amb les de fàrmacs CNS reeixits (pes molecular ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Es van utilitzar diferents enfocaments per millorar el fideïcomís. En la primera, els diferents grups hidroxils van ser modificats de manera sistemàtica per eliminar possibles metabòlits de sulfat / glucuronidato. En el segon enfocament, el bastidor de flavona es va canviar a una quinolina, alhora que es mantenien elements estructurals clau del fisetin. Utilitzant el nostre enfocament de detecció de fàrmacs múltiples, hem generat una sèrie de derivats amb activitats molt millorades en l'oxitosis neuroprotectora i en assajos d'isquèmia in vitro. Es van mantenir tres activitats addicionals de fisetin en els derivats, incloent el manteniment de GSH, la inhibició de l'activació microglial induïda per lipopolisacàrid bacterià (LPS) i la diferenciació cel·lular PC12, una mesura d'activitat neurotròfica. El derivat de Flavone CMS-140 i el derivat de quinolona CMS-121 són 600 i 400 vegades més potents, respectivament, que el fisioterà en l'assaig d'isquèmia (Figura. Així, és possible mantenir les qualitats multitarget d'un polifenol i millorar la fisioquímica i Propietats farmacològiques del compost.

- Els candidats a la malaltia d'Alzheimer (AD drug): CAD31

Tots els múltiples efectes fisiològics de CAD31 van ser favorables en el context de la prevenció d'alguns dels esdeveniments tòxics en malalties neurodegeneratives associades a la vellesa.

CAD31 és un candidat a la malaltia d'Alzheimer (AD) que va ser seleccionat sobre la base de la seva capacitat per estimular la replicació de cèl·lules precursores neurals derivades de cèl · lules mare embrionàries humanes, així com en ratolins APPswe / PS1ΔE9 AD. Per moure CAD-31 cap a la clínica, es van emprendre experiments per determinar les seves propietats neuroprotectoras i farmacològiques, així com assajar la seva eficàcia terapèutica en un model rigorós de ratolí d'AD.

CAD31 té propietats neuroprotectors potents en sis assaigs de cèl·lules nervioses diferents que imiten les toxicitats observades en el cervell anterior. Els estudis toxicològics farmacològics i preliminars mostren que CAD31 és penetrant en el cervell i probablement és segur. Quan s'administren als ratolins APPswe / PS1ΔE9 AD sintomàtics anteriors a 10 mesos d'edat durant 3 mesos addicionals en un model terapèutic de la malaltia, es va reduir el dèficit de memòria i la inflamació cerebral, així com un augment en l'expressió de proteïnes sinàptiques. Les dades metabòliques de la molècula petita del cervell i el plasma demostrar que el major efecte de CAD-31 està centrat en el metabolisme i la inflamació dels àcids grassos. L'anàlisi del camí de les dades d'expressió gènica mostra que CAD-31 va tenir efectes importants sobre la formació de sinapsis i les vies metabòliques de l'energia de l'AD.

Conclusió

El grup de recerca s'està centrant ara en aconseguir que dos PNB es converteixin en assaigs clínics humans. El derivat de la fideïcomís, CMS121, està actualment en els estudis d'toxicologia animal necessaris per a l'aprovació de la FDA per iniciar proves clínics. La derivada de la curcumina, J147, està sota la revisió de la FDA per obtenir una bonificació per iniciar els assaigs clínics per AD a principis del proper any. El grup planeja incorporar marcadors bioquímics per a l'envelliment en els assaigs clínics per avaluar possibles efectes geroprotectors. Els investigadors diuen que el descobriment d'aquests candidats a fàrmacs d'AD valida el model de descobriment de fàrmacs que han desenvolupat com un mètode plausible per identificar nous factors Compostos GNP que ajudarà a promoure l'envelliment saludable. Això podria accelerar enormement el gasoducte per a les drogues per tractar les malalties de l'envelliment per les quals actualment no hi ha cura.

1 gustos
4296 Vistes

també et pot agradar

Els comentaris estan tancats.