Candidats de drogues (medicaments per via AD) d'Alzheimer: J147, CMS121, CAD31
1. Què és l'Alzheimer i els Geroprotectors (PNB)
L’Alzheimer és la causa més freqüent de demència, és un tipus de demència que causa problemes de memòria, pensament i comportament. Els símptomes solen desenvolupar-se lentament i empitjorar amb el pas del temps, esdevenint prou greus com per interferir en les tasques diàries.La malaltia d'Alzheimer representa 60 per cent a 80 per cent de casos de demència. I la vellesa és el major factor de risc de moltes malalties, inclosa la malaltia d'Alzheimer (AD) i el càncer.
(9 21 13) ↗
PubMed Central
Base de dades molt respectada dels Instituts Nacionals de SalutAneu a la font
2.Causa de la malaltia d'Alzheimer
Els investigadors creuen que no hi ha una sola causa de la malaltia d'Alzheimer. Com s’aconsegueix la malaltia d’Alzheimer? La malaltia probablement es desenvolupa a partir de múltiples factors, com ara la genètica, l’estil de vida i el medi ambient. Els científics han identificat factors que augmenten el risc d'Alzheimer. Tot i que alguns factors de risc (edat, antecedents familiars i herència) no es poden canviar, les evidències emergents suggereixen que hi pot haver altres factors que puguem influir.
-Age
El major factor de risc conegut per a l'Alzheimer és augmentar l'edat, però l'Alzheimer no és una part normal de l'envelliment. Tot i que l'edat augmenta el risc, no és una causa directa d'Alzheimer.
La majoria d’individus amb la malaltia tenen 65 anys o més. Després dels 65 anys, el risc d'Alzheimer es duplica cada cinc anys. Després dels 85 anys, el risc arriba a gairebé un terç.
-Història familiar
Un altre factor fort de risc és la història familiar. Els que tenen un pare, un germà o una germana amb Alzheimer són més propensos a desenvolupar la malaltia. El risc augmenta si més d'un familiar té la malaltia.
-Genètica (herència)
Els científics saben que els gens estan implicats en l'Alzheimer. Dues categories de gens influeixen en si una persona desenvolupa una malaltia: els gens de risc i els gens deterministes.
-Ferida al cap
Hi ha un vincle entre lesions al cap i risc futur de demència. Protegiu el vostre cervell fent un cinturó de seguretat, usant el casc quan participeu en esports i "a prova de caigudes" a casa vostra.
- Connexió de capçal
(12 24 23) ↗
PubMed Central
Base de dades molt respectada dels Instituts Nacionals de SalutAneu a la font
3. Candidats a fàrmacs d'Alzheimer (medicaments AD): J147, CMS121, CAD31
Avui dia l’Alzheimer està al capdavant de la investigació biomèdica. Els investigadors treballen per descobrir el màxim d’aspectes possibles de la malaltia d’Alzheimer i altres demències. Alguns dels avenços més notables han aportat llum sobre com afecta l’Alzheimer al cervell. L’esperança és que aquesta millor comprensió conduirà a nous tractaments. Actualment s’estan investigant molts enfocaments potencials a tot el món.
La droga per baixar 2,4-Dinitrofenol (DNP) beneficia en el culturisme
El Laboratori de Neurobiologia Cel·lular de Salk va començar amb dos productes químics que es troben en plantes que han demostrat propietats medicinals: el fisetin, un producte natural derivat de fruites i verdures, i la curcumina, a partir de la cúrcuma d'espècies curri. A partir d'aquests, l'equip va sintetitzar tres Medicament per AD candidats basats en la seva capacitat de protegir les neurones de les múltiples toxicitats associades amb l'envelliment del cervell. El laboratori va mostrar que aquests tres candidats sintètics (coneguts com CMS121, CAD31 i J147), així com el fisetin i la curcumina, van reduir els marcadors moleculars de l'envelliment, així com la demència, i van allargar la vida mitjana dels ratolins o les mosques.
És important destacar que el grup va demostrar que els camins moleculars implicats per aquests candidats a fàrmacs AD són els mateixos que dos altres compostos sintètics ben investigats que es coneixen per estendre la vida útil de molts animals. Per aquest motiu, i segons els resultats dels seus estudis previs, l'equip diu fisetin, curcumin i els tres candidats a medicaments AD tots compleixen la definició de ser geroneuroprotectors.
Altres estudis en el laboratori estan determinant si aquests compostos tenen efectes sobre els òrgans fora del cervell. "Si aquests medicaments tenen beneficis per a altres sistemes corporals, com ara mantenir la funció renal i la salut muscular en general, es podrien utilitzar de manera addicional per tractar o prevenir les malalties de l'envelliment", diu Schubert.
- Candidats a fàrmacs contra l’Alzheimer (fàrmacs antidumping): J147
La curcumina, l'ingredient principal de la cúrcuma d'espècies indi curri, és un compost multitarget que redueix la inflamació, la producció de ROS, la toxicitat amiloide i l'excitotoxicitat, i és molt eficaç en els models d'AD de rosegadors. Tanmateix, la curcumina té una activitat neurotròfica molt baixa, una biodisponibilitat deficient i una poca penetració cerebral. Per millorar l'activitat neurotròfica i l'estabilitat metabòlica de la curcumina, es va utilitzar la química iterativa dirigida per SAR per millorar les propietats farmacològiques, alhora que augmentava la seva potència i aspectes de les seves activitats biològiques. Inicialment, el sistema de diccina altament làbil de la curcumina va ser modificat a un pirazol per fabricar CNB-001, amb una estabilitat millorada i una activitat neuroprotectora sobre la curcumina. L'exploració sistemàtica de grups en tres anells fenil de CNB-001 va revelar que els grups hidroxil no són necessaris per a l'activitat en els set assaigs de detecció. L'addició de dos grups metils al anell de fenil adjunt de pirazol va portar a CNB-023 amb una potència millorada sobre CNB-001. No obstant això, CNB-023 és altament lipofílic (cLogP = 7.66), i els compostos amb alta lipofilicitat tenen múltiples responsabilitats. Per reduir la lipofilicitat i identificar els requisits estructurals mínims per a l'activitat, es va eliminar un dels dos grups de cinamilo i una optimització addicional va conduir a una molècula petita extremadament potent J147. J147 és 5-10 vegades més potent en tots els assajos de cribratge com CNB-001, mentre que la curcumina té poca o cap activitat en cap assaig. J147 no només és altament potent, sinó que també té bones propietats fisicoquímiques (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) s'ha estudiat extensivament en models d'edat avançada i AD, on presenta una excel·lent eficàcia terapèutica.
Alguna persona preocupada que faci J147 es pot degradar a amines aromàtiques / hidrazines potencialment cancerígenes. Per explorar aquesta possibilitat, es va estudiar l'estabilitat metabòlica de J147 en microsomes, en plasma de ratolí i in vivo. Es va demostrar que J147 (1146963-51-0) no es degrada a amines aromàtiques o hidrazines, que el bastit és excepcionalment estable i que es modifica a dos o tres metabòlits oxidatius en microsomes de fetge humà, de ratolí, de mico i de gos. Per examinar la seguretat d'aquests metabòlits, hem sintetitzat els tres metabòlits microsomals del fetge humà i els hem analitzat per a l'activitat biològica en els assaigs de neuroprotecció. Cap d'aquests metabòlits és tòxic, i molts dels metabòlits tenen activitats biològiques similars a les de J147.
- Candidats a fàrmacs contra l’Alzheimer (fàrmac contra la malaltia de l’Alzheimer): CMS121
CMS121 és la derivada de fisetin. En els darrers anys, hem demostrat que la fisetina flavonoide és una molècula activa oral, neuroprotectora i que millora la cognició en diversos models animals de trastorns del SNC. La fisetina té activitat antioxidant directa i pot mantenir els nivells intracel·lulars de GSH sota estrès. A més, la fisetina té activitat tant neurotròfica com antiinflamatòria. Aquesta àmplia gamma d'accions suggereix que la fisetina té la capacitat de reduir la pèrdua de funció neurològica associada a trastorns múltiples. No obstant això, el seu EC50 relativament alt en assaigs basats en cèl·lules (2-5 μM), la seva lipofilicitat baixa (cLogP 1.24), el seu elevat tPSA (107) i la seva poca biodisponibilitat han limitat la fisetina per al seu desenvolupament com a candidat farmacològic.
El repte era millorar la potència del fisetin en múltiples vies neuroprotectoras alhora que alterava les seves propietats fisicoquímiques per ser més coherents amb les de fàrmacs CNS reeixits (pes molecular ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Es van utilitzar diferents enfocaments per millorar el fideïcomís. En la primera, els diferents grups hidroxils van ser modificats de manera sistemàtica per eliminar possibles metabòlits de sulfat / glucuronidato. En el segon enfocament, el bastidor de flavona es va canviar a una quinolina, alhora que es mantenien elements estructurals clau del fisetin. Utilitzant el nostre enfocament de detecció de fàrmacs múltiples, hem generat una sèrie de derivats amb activitats molt millorades en l'oxitosis neuroprotectora i en assajos d'isquèmia in vitro. Es van mantenir tres activitats addicionals de fisetin en els derivats, incloent el manteniment de GSH, la inhibició de l'activació microglial induïda per lipopolisacàrid bacterià (LPS) i la diferenciació cel·lular PC12, una mesura d'activitat neurotròfica. El derivat de Flavone CMS-140 i el derivat de quinolona CMS-121 són 600 i 400 vegades més potents, respectivament, que el fisioterà en l'assaig d'isquèmia (Figura. Així, és possible mantenir les qualitats multitarget d'un polifenol i millorar la fisioquímica i Propietats farmacològiques del compost.
- Candidats a fàrmacs contra l’Alzheimer (medicament contra la malaltia d’Alzheimer): 31 CAD
Tots els múltiples efectes fisiològics de CAD31 van ser favorables en el context de la prevenció d'alguns dels esdeveniments tòxics en malalties neurodegeneratives associades a la vellesa.
CAD31 és un fàrmac candidat a la malaltia d’Alzheimer (AD) que es va seleccionar en funció de la seva capacitat per estimular la replicació de cèl·lules precursores neuronals derivades de cèl·lules mare embrionàries humanes, així com en ratolins APPswe / PS1ΔE9 AD. Per desplaçar el CAD-31 cap a la clínica, es van dur a terme experiments per determinar les seves propietats neuroprotectores i farmacològiques, així com per assajar la seva eficàcia terapèutica en un model de ratolí rigorós de la malaltia antidiabètica.
(16 34 25) ↗
PubMed Central
Base de dades molt respectada dels Instituts Nacionals de SalutAneu a la font
4.Conclusion
El grup de recerca s'està centrant ara en aconseguir que dos PNB es converteixin en assaigs clínics humans. El derivat de la fideïcomís, CMS121, està actualment en els estudis d'toxicologia animal necessaris per a l'aprovació de la FDA per iniciar proves clínics. La derivada de la curcumina, J147, està sota la revisió de la FDA per obtenir una bonificació per iniciar els assaigs clínics per AD a principis del proper any. El grup planeja incorporar marcadors bioquímics per a l'envelliment en els assaigs clínics per avaluar possibles efectes geroprotectors. Els investigadors diuen que el descobriment d'aquests candidats a fàrmacs d'AD valida el model de descobriment de fàrmacs que han desenvolupat com un mètode plausible per identificar nous factors Compostos GNP que ajudarà a promoure l'envelliment saludable. Això podria accelerar enormement el gasoducte per a les drogues per tractar les malalties de l'envelliment per les quals actualment no hi ha cura.
AASraw és el fabricant professional de pols J147, CMS121, CAD31 que compta amb un laboratori independent i una gran fàbrica com a suport, tota la producció es realitzarà sota la regulació CGMP i el sistema de control de qualitat rastrejable. El sistema de subministrament és estable, les comandes al detall i a l'engròs són acceptables. Benvingut per obtenir més informació sobre AASraw!
Arribeu a mi araAutor d'aquest article:
Dr. Monique Hong es va graduar a la Facultat de Medicina de l'Imperial College de LondresArticle de revista científica Autor:
1. Chen-yi Cheng
Escola de Medicina Bàsica, Universitat de Medicina de Xinxiang, Xinxiang, Henan 453003, Xina
2. Guoheng Zhong
Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory), Guangzhou, 510005, Xina
3. Hanika Rizo
Departament de Ciències de la Terra, Ottawa-Carleton Geoscience Centre, Carleton University, Ottawa, ON, K1S 5B6, Canadà
4. Bing Z. Carter PhD
MD Anderson Cancer Center de la Universitat de Texas, Departament de Leucèmia, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, EUA
Departament d'Enginyeria Química i Biològica, Universitat de Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, EUA
De cap manera aquest metge/científic avala ni defensa la compra, venda o ús d'aquest producte per cap motiu. Aasraw no té cap afiliació o relació, implícita o no, amb aquest metge. L'objectiu de citar aquest doctor és reconèixer, reconèixer i elogiar l'exhaustiu treball de recerca i desenvolupament realitzat pels científics que treballen en aquesta substància.