Derivat de curcumina J-147 Tractament AD, trastorn depressiu antienvelliment (MDD)

J-147 Ressenyes

La curcumina és un polifenol i és el component actiu de la cúrcuma i el gingebre. La curcumina té molts beneficis demostrats en el tractament de nombroses malalties, però a causa de la seva poca capacitat per travessar la barrera hematoencefàlica (BB), hi ha limitacions clares.

Bàsicament, J147 (CAS:1146963-51-0) és un derivat de la curcumina i el ciclohexil-bisfenol A (CBA) que és un potent fàrmac neurogènic i neuroprotector. Va ser desenvolupat per a l’ús del tractament de les afeccions neurodegeneratives associades a l’envelliment. J147 pot creuar el BBB cap al cervell (fort) i induir la producció de cèl·lules mare neuronals.

A diferència dels medicaments actuals aprovats per a la malaltia d’Alzheimer, la J147 no és ni un inhibidor de l’acetilcolinesterasa ni un inhibidor de la fosfodiesterasa, tot i que millora la cognició amb un tractament a curt termini.

En aquest post, parlarem de com el derivat de curcumina J147 tracta la malaltia d’Alzheimer (AD), el trastorn depressiu major (MDD) i l’anti-envelliment.

Aquí teniu el contingut:

1. Més informació sobre el treball J-147 (mecanisme)
2. Vista ràpida Avantatges de J-147
3. J-147 Tractar la malaltia d'Alzheimer (AD)
4. J-147 Tractar el problema de l'envelliment
5. J-147 Tractament del trastorn depressiu major (MDD)
6. Més investigació sobre J-147
7. On comprar pols J-147

Més informació sobre el treball J-147 (mecanisme)

Fins al 2018, l’efecte J-147 sobre la cèl·lula va romandre misteriós fins que els neurobiòlegs de l’Institut Salk van descodificar el trencaclosques. El fàrmac funciona unint-se a ATP sintasa. Aquesta proteïna mitocondrial modula la producció d’energia cel·lular i, per tant, controla el procés d’envelliment.La presència del suplement J-147 al sistema humà evita les toxicitats relacionades amb l’edat que resulten de mitocondris disfuncionals i de la sobreproducció d’ATP.

El mecanisme d'acció J-147 també augmentarà els nivells de diversos neurotransmissors, inclosos NGF i BDNF. A més, actua sobre els nivells de beta-amiloide, que sempre són elevats entre els pacients amb Alzheimer i demència. Els efectes J-147 inclouen la desacceleració de la progressió de l’Alzheimer, la prevenció del dèficit de memòria i l’augment de la producció de cèl·lules neuronals.

Vista ràpida Avantatges de J-147

❶ Millora la funció mitocondrial i la longevitat

❷ Prevé la malaltia d’Alzheimer

❸ Millora la memòria

❹ Fa créixer el cervell

❺ Protegeix les neurones

❻ Pot millorar la diabetis

❼ Lluita contra el dolor i la neuropatia

❽ Pot millorar l’ansietat

J-147 Tractar Malaltia d'Alzheimer (EA)

J-147 i AD: antecedents 

Actualment, el principal paradigma de descobriment de fàrmacs per a malalties neurodegeneratives es basa en lligands d’alta afinitat per a objectius específics d’una sola malaltia. Per a la malaltia d’Alzheimer (EA), el focus és el pèptid beta amiloide (Ass) que media la patologia familiar de la malaltia d’Alzheimer. Tanmateix, atès que l'edat és el factor de risc més gran per a la MA, hem explorat un esquema alternatiu de descobriment de fàrmacs que es basa en l'eficàcia en múltiples models de cultiu cel·lular de patologies associades a l'edat en lloc del metabolisme exclusivament amiloide. Mitjançant aquest enfocament, vam identificar una molècula neurotròfica excepcionalment potent, oralment activa, que facilita la memòria en rosegadors normals i evita la pèrdua de proteïnes sinàptiques i el deteriorament cognitiu en un model de ratolí transgènic AD.

J 147 i AD: Anàlisi de derivació experimental en ratolins

INTRODUCCIÓ: Malgrat anys d’investigació, no hi ha medicaments que modifiquin la malaltia per a la malaltia d’Alzheimer (AD), un trastorn neurodegeneratiu mortal relacionat amb l’edat. El cribratge de possibles terapèutics en models de rosegadors de la malaltia generalment s'ha basat en la prova de compostos abans que hi hagi patologia, modelant així la prevenció de la malaltia més que la modificació de la malaltia. A més, aquest enfocament del cribratge no reflecteix la presentació clínica dels pacients amb AD que podria explicar el fracàs en la traducció de compostos identificats com a beneficiosos en models animals a compostos modificadors de malalties en assaigs clínics. És evident que es necessita un millor enfocament del cribratge preclínic de fàrmacs per a la malaltia de l’AD.

MÈTODES: Per reflectir amb més precisió l’entorn clínic, hem utilitzat una estratègia alternativa de detecció que implica el tractament de ratolins AD en una etapa de la malaltia quan la patologia ja està avançada. Els ratolins transgènics AD (de 20 mesos) envellits (APP / swePS1DeltaE9) es van alimentar amb una molècula neurotròfica excepcionalment potent, activa per via oral, que millora la memòria i neurotròfica. Es van utilitzar assajos de comportament cognitiu, histologia, ELISA i Western blot per analitzar l’efecte de J147 sobre la memòria, el metabolisme de l’amiloide i les vies neuroprotectores. J147 també es va investigar en un model de deteriorament de la memòria induït per escopolamina en ratolins C147Bl / 57J i comparat amb el donepezil. També s’inclouen detalls sobre la farmacologia i la seguretat de J6.

RESULTATS: Les dades presentades aquí demostren que J147 té la capacitat de rescatar dèficits cognitius quan s’administra en una fase tardana de la malaltia. La capacitat de J147 per millorar la memòria en ratolins AD envellits està correlacionada amb la seva inducció dels factors neurotròfics NGF (factor de creixement nerviós) i BDNF (factor neurotròfic derivat del cervell), així com de diverses proteïnes sensibles a BDNF que són importants per a l’aprenentatge i la memòria. La comparació entre J147 i donepezil en el model d’escopolamina va mostrar que, tot i que tots dos compostos eren comparables a l’hora de rescatar la memòria a curt termini, J147 va ser superior a l’hora de rescatar la memòria espacial i una combinació dels dos va funcionar millor per a la memòria contextual i la cued.

Conclusió sobre J-147 per AD

J147 és un nou compost emocionant que és extremadament potent, segur en estudis amb animals i actiu per via oral. El J147 és un potencial terapèutic de la malaltia per la seva capacitat de subministrament immediat beneficis cognitius, i també té el potencial d’aturar i potser revertir la progressió de la malaltia en animals simptomàtics, tal com es demostra en aquests estudis.

J-147 Tractar el problema de l'envelliment

J-147 i Lluita contra l'envelliment: Antecedents 

Els ratolins tractats amb J147 tenien millor memòria i cognició, vasos sanguinis més saludables al cervell i altres característiques fisiològiques millorades ...

"Inicialment, l'impuls era provar aquest fàrmac en un nou model animal que era més similar al 99% dels casos d'Alzheimer", diu Antonio Currais, membre del Laboratori de Neurobiologia Cel·lular del professor David Schubert a Salk. “No vam predir que veuríem aquest tipus de anti-envelliment efecte, però J147 va fer que els ratolins vells semblessin joves, basant-se en diversos paràmetres fisiològics ". "Tot i que la majoria de fàrmacs desenvolupats en els darrers 20 anys es dirigeixen als dipòsits de placa amiloide al cervell (que són un segell distintiu de la malaltia), cap ha demostrat ser eficaç a la clínica", diu Schubert.

Fa uns quants anys, Schubert i els seus col·legues van començar a abordar el tractament de la malaltia des d’un nou angle. En lloc de dirigir-se a l'amiloide, el laboratori va decidir concentrar-se en el principal factor de risc de la malaltia: la vellesa. Utilitzant pantalles basades en cèl·lules contra les toxicitats cerebrals associades a la vellesa, van sintetitzar J147.

Anteriorment, l’equip va trobar que J147 podia prevenir i fins i tot revertir la pèrdua de memòria i la patologia de l’Alzheimer en ratolins que tinguessin una versió de la forma heretada de l’Alzheimer, el model de ratolí més utilitzat. No obstant això, aquesta forma de malaltia només comprèn aproximadament l'1% dels casos d'Alzheimer. Per a la resta, la vellesa és el principal factor de risc, diu Schubert. L’equip volia explorar els efectes del candidat a la droga en una raça de ratolins que envellien ràpidament i experimentaven una versió de la demència que s’assembla més al trastorn humà relacionat amb l’edat.

J-147 i Anti-envelliment: anàlisi de derivació experimental en ratolins

En aquest darrer treball, els investigadors van utilitzar un conjunt complet d’assaigs per mesurar l’expressió de tots els gens del cervell, així com més de 500 molècules petites implicades en el metabolisme al cervell i a la sang de tres grups de ratolins envellits ràpidament. Els tres grups de ratolins que envellien ràpidament incloïen un conjunt que era jove, un altre que era vell i un altre que era vell, però alimentat amb J147 a mesura que envellien.

Els ratolins vells que van rebre J147 van tenir un millor rendiment en memòria i altres proves de cognició i també van mostrar moviments motors més robustos. Els ratolins tractats amb J147 també tenien menys signes patològics d'Alzheimer al cervell. És important destacar que, a causa de la gran quantitat de dades recollides sobre els tres grups de ratolins, es va poder demostrar que molts aspectes de l’expressió gènica i el metabolisme en ratolins vells alimentats amb J147 eren molt similars als dels animals joves. Aquests van incloure marcadors per augmentar el metabolisme energètic, reduir la inflamació del cervell i reduir els nivells d’àcids grassos oxidats al cervell.

Un altre efecte notable va ser que J147 va evitar la fuita de sang dels microvasos al cervell dels ratolins vells. "Els vasos sanguinis danyats són una característica comuna de l'envelliment en general i, en Alzheimer, sovint és molt pitjor", diu Currais.

Conclusió sobre J-147 per un problema d'envelliment

Els ratolins alimentats amb J147 van augmentar el metabolisme energètic i van reduir la inflamació cerebral. Els investigadors van trobar que un medicament experimental candidat a combatre la malaltia d’Alzheimer, anomenat J147, té una sèrie d’inesperats efectes anti-envelliment en animals.

L’equip de l’Institut Salk va demostrar que el candidat a la droga funcionava bé en un model d’envelliment de ratolí que no s’utilitza normalment en la investigació de l’Alzheimer. Quan es va tractar aquests ratolins amb J147, tenien millor memòria i cognició, vasos sanguinis més saludables al cervell i altres característiques fisiològiques millorades.

J-147 Tractament del trastorn depressiu major (MDD)

J-147 i MDD: antecedents

Trastorn depressiu major (MDD) és un trastorn mental greu relacionat amb la deficiència de neurotransmissors de monoamina, particularment amb anomalies de la 5-HT (5-hidroxitriptamina, serotonina) i els seus receptors. El nostre estudi anterior va suggerir un tractament agut amb una novel·la derivat de curcumina J147 va presentar efectes similars als antidepressius en augmentar el nivell de factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) a l’hipocamp dels ratolins. El present estudi es va ampliar a partir dels nostres descobriments anteriors i va investigar els efectes similars als antidepressius del tractament subagut de J147 durant 3 dies en ratolins masculins ICR i la seva possible rellevància per als receptors 5-HT1A i 5-HT1B i la senyalització cAMP-BDNF aigües avall.

J-147 i MDD: anàlisi de derivació experimental en ratolins

Mètodes: Es va administrar J147 a dosis d’1, 3 i 9 mg / kg (mitjançant gavage) durant 3 dies i es va registrar el temps anti-immobilitat a les proves de natació forçada i suspensió de la cua (FST i TST). L’assaig d’unió al radioligand es va utilitzar per determinar l’afinitat del receptor J147 al receptor 5-HT1A i 5-HT1B. A més, es va utilitzar l’agonista 5-HT1A o 5-HT1B o el seu antagonista per determinar quin subtipus de receptor 5-HT està implicat en els efectes antidepressius de J147. Les molècules de senyalització aigües avall com cAMP, PKA, pCREB i BDNF també es van mesurar per determinar el mecanisme d’acció.

Resultats: Els resultats van demostrar que el tractament subagut de J147 va reduir notablement el temps d'immobilitat tant en el FST com en el TST d'una manera dependent de la dosi. J147 presentava una alta afinitat in vitro pel receptor 5-HT1A preparat a partir de teixit cortical de ratolins i era menys potent pel receptor 5-HT1B. Aquests efectes de J147 es van bloquejar mitjançant un pretractament amb un antagonista de 5-HT1A NAD-299 i es van millorar amb un agonista de 5-HT1A 8-OH-DPAT. Tanmateix, l’antagonista del receptor 5-HT1B NAS-181 no va modificar de manera apreciable els efectes de J147 en comportaments semblants a la depressió. A més, el pretractament amb NAD-299 va bloquejar els augments induïts per J147 en l’expressió de cAMP, PKA, pCREB i BDNF a l’hipocamp, mentre que 8-OH-DPAT va millorar els efectes de J147 en l’expressió d’aquestes proteïnes.

Conclusió sobre J-147 per al trastorn depressiu major (MDD)

Els resultats suggereixen que J147 indueix efectes antidepressius ràpids durant un període de tractament de 3 dies sense induir la tolerància als medicaments. Aquests efectes poden estar mediats per la senyalització cAMP / PKA / pCREB / BDNF dependent de 5-HT1A.

Més investigació sobre J-147

※ T-006: Com fer aquesta alternativa millorada a J-147

※ J147 és un fenilhidrazida derivat del compost natural de curcumina.

※ J147 té una vida mitjana de 2.5 hores al cervell, 1.5 hores al plasma, 4.5 minuts als microsomes humans i <4 minuts als microsomes del ratolí.

※ El tractament oral crònic amb J147 va protegir el nervi ciàtic de la disminució progressiva de la velocitat de conducció de fibra mielinitzada induïda per la diabetis, mentre que les dosis individuals de J147 van invertir de forma ràpida i transitòria establint al·lodínia provocada pel tacte.

※ El tractament J147 BACE regulat a la baixa, augmentant així l’APP (el trencament inapropiat de l’APP dóna lloc, finalment, a Aβ).

※ La subunitat mitocondrial α-F1 d'ATP sintasa (ATP5A) com a diana molecular d'alta afinitat de J147, una proteïna estudiada prèviament en el context de l'envelliment ... té inhibició dependent de la dosi de l'ATP5a.

※ J147 va restaurar els nivells d'acilcarnitines, cosa que suggereix un efecte positiu sobre la dinàmica mitocondrial.

※ Als receptors NMDA, T-006 inhibeix l’afluència excessiva de Ca2 +.

※ T-006 té un paper protector en aquest sistema mitjançant la inhibició de la via MAPK / ERK i la restauració de la via PI3-K / Akt.

※ Altres derivats com 3j (analògic J147 substituït per dicianovinil) poden inhibir l’oligomerització i la fibril·lació de pèptids β-amiloides i protegeix les cèl·lules neuronals de la citotoxicitat induïda per β-amiloide.

On comprar pols J-147?

La legalitat d’aquest nootròpic segueix sent un argument de debat, però no us impedirà l’adquisició de productes legítims. Al cap i a la fi, els estudis clínics sobre Alzheimer J-147 estan en marxa. Podeu comprar la pols a les botigues en línia a mesura que obtingueu el privilegi de comparar els preus del J-147 entre diferents venedors. Tot i això, heu d’assegurar-vos de comprar a proveïdors vàlids amb proves de laboratori independents.

Si en voleu alguna J-147 en venda, visiteu a la nostra botiga. Subministrem nombrosos nootròpics sota control de qualitat. Podeu comprar a granel o fer compres individuals segons el vostre objectiu psiconautic. Tingueu en compte que, el preu J-147 només és agradable quan es compra en grans quantitats.

Referència

[1] Prior M, et al. El compost neurotròfic J147 reverteix el deteriorament cognitiu en ratolins envellits de la malaltia d'Alzheimer. Alzheimers Res Ther. 2013, 14 de maig; 5 (3): 25.

[2] Chen Q, et al. Un nou medicament neurotròfic per a la millora cognitiva i la malaltia d’Alzheimer. PLoS One. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Un enfocament multiòmic integral per entendre la relació entre l'envelliment i la demència. Envelliment (Albany, NY). Novembre 2015; 7 (11): 937-55. doi: 10.18632 / aging.100838. [PubMed: 26564964]

[4] Daugherty DJ, Marquez A, Calcutt NA, Schubert D: Un nou derivat de la curcumina per al tractament de la neuropatia diabètica. Neurofarmacologia. Febrer 2018; 129: 26-35. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Epub 2017 6 de novembre. [PubMed: 29122628]

[5] J. Goldberg, A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, E. Ratliff, D. Daugherty, R. Dargusch, K. Finley, PB Esparza-Molto, JM Cuezva, P. Maher, M. Petrascheck, D. Schubert

[6] Solomon B (octubre de 2008). "El bacteriòfag filamentós com a nova eina terapèutica per al tractament de la malaltia d'Alzheimer". Revista de la malaltia d'Alzheimer. 15 (2): 193-8. PMID 18953108.

[7] Wang M, et al. La primera síntesi de [11C] J147, un nou agent potencial PET per a la imatge de la malaltia d'Alzheimer. Bioorg Med Chem Lett. 2013 de gener de 15; 23 (2): 524-7.

[8] Prior M, et al. Selecció del potencial neurogènic com a alternativa per al descobriment de fàrmacs per a la malaltia d'Alzheimer. Alzheimers Dement. Juny 2016; 12 (6): 678-86.